Berlin – Wissenschaftler versuchen weltweit, Wirkstoffe aufzuspüren, die krankheitsrelevante Proteine gezielt ausschalten. Dr. Klaus Hellmuth und Prof. Walter Birchmeier vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch ist es in Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) gelungen, ein Protein (Shp2) im Labor spezifisch zu blockieren. Ist Shp2 mutiert, kann es eine spezielle Form der Leukämie bei Kindern (juvenile myelomonozytäre Leukämie – JMML) und andere Krebsarten sowie eine relativ häufige Entwicklungsstörung (Noonan Syndrom) hervorrufen. Ihre Arbeit ist jetzt in der aktuellen Ausgabe von PNAS (Vol. 105, Nr. 20. pp. 7275-7280)* erschienen.
Das Protein Shp2 ist eine Tyrosinphosphatase, die Proteine wichtiger Signalpfade reguliert und so die Entwicklung und verschiedene Wachstumsvorgänge beeinflusst. Dr. Hellmuth erstellte ein Computermodell des aktiven Zentrums des Proteins, dem Bereich, der andere Komponenten des Signalpfades aktiviert. Anschließend untersuchte er die Struktur von rund drei Millionen Wirkstoffen darauf, ob sie das modellierte, aktive Zentrum des Proteins blockieren können und fand dabei eine Substanz, die Forscher kurz PHPS1 (Phenylhydrazonopyrazolonsulfonat), nennen. In der Zellkultur konnten die Forscher mit PHPS1das Wachstum von Tumorzellen hemmen. Jetzt wollen sie prüfen, wie sich PHPS1 auf das Wachstum von Tumoren und andere Prozesse bei Tieren auswirkt.
Die Blockade von Signalpfaden ist allerdings nicht unproblematisch. Es können dabei auch andere, lebenswichtige Prozesse gestört werden, gibt Prof. Walter Birchmeier zu bedenken. Was in einzelnen Zellen funktioniert, muss nicht für den Menschen gelten. Vor allem, wenn komplexe Signalpfade beteiligt sind. In Zusammenarbeit mit der Screening Unit des FMP wollen die Wissenschaftler weitere Wirkstoffe testen. Von 500 Wirkstoffen schafft es meist nur einer in die Klinik vielleicht ist es PHSP1, hofft Prof. Birchmeier.
*Specific Inhibitors of the Protein Tyrosine Phosphatase Shp2 Identified by High-throughput Docking
Klaus Hellmuth1, Stefanie Grosskopf2, Ching Tung Lum1, Martin Würtele1*, Nadine Röder1, Jens Peter von Kries2, Marta Rosario1, Jörg Rademann2,3 and Walter Birchmeier1
1Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Robert-Rössle-Strasse 10, D-13125 Berlin, Germany
2Leibniz Institute for Molecular Pharmacology (FMP), Robert-Rössle-Strasse 10, D-13125 Berlin, Germany.
3Institute for Chemistry and Biochemistry, Free University Berlin, Takustr. 3, D-14195 Berlin, Germany.
*Present adress: Department of Biophysics, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Rua Botucatu 862, 04023-062, São Paulo, Brazil
Present adress: Silence Therapeutics AG, Robert-Rössle-Str. 10, D-13125 Berlin, Germany
Correspondence should be addressed to: Walter Birchmeier, Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Str. 10, D-13125 Berlin, Germany (Phone: +49-30-9406-3800; Fax: +49-03-9406-2656; E-mail: wbirch@mdc-berlin.de)