Heidelberg – Eines der wichtigsten Kommunikationssysteme der Zelle ist der Wnt-Signalweg, der die Embryonalentwicklung steuert, dessen Störungen aber auch zur Krebsentstehung beitragen können. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum gelang es nun, eine der letzten Wissenslücken in der gut erforschten Abfolge biochemischer Signale zu schließen. Dabei entdeckten sie, dass die Signalübertragung anders verläuft als bisher vermutet.
Dockt eines der zahlreichen Mitglieder der Wnt-Proteinfamilie an seiner speziellen Bindungsstelle auf der Zellmembran an, so startet eine Signalkaskade, die Befehle über das Zellplasma bis in den Kern weiterleitet. Die Zelle reagiert auf die Signale, indem sie bestimmte Gene an- oder abschaltet. Die allererste Etappe dieses Signalweges war noch nicht entschlüsselt: Was passiert gleich nach dem Andocken der Wnt-Proteine an ihre “Frizzled” und “LRP6” genannten Rezeptoren auf der Zelloberfläche?
Mit der konfokalen Mikroskopie gelang es Wissenschaftlern aus der Abteilung von Professor Dr. Christof Niehrs im Deutschen Krebsforschungszentrum, diesen Vorgang “live” mitzuverfolgen. In der Zeitschrift Science beschreiben die Forscher, wie sich auf das Wnt-Signal hin große Proteinkomplexe nahe der Zellmembran bilden, die aus phosphatmarkiertem LRP6 und dem Adapter-Protein Axin bestehen. Für die Bildung dieser Aggregate ist das Protein Dishevelled (Dvl), eine weitere Komponente des Wnt-Signalwegs, entscheidend. Die Wissenschaftler zeigten, dass es sich um echte Proteinkomplexe handelt und nicht um eine zufällige Ansammlung in einem Transportvesikel der Zelle.
Niehrs und Mitarbeiter entwickelten ein Erklärungsmodell für die Entstehung der als “LRP6-Signalosom” bezeichneten Aggregate: So führt Wnt-Bindung zu einem Zusammenschluss der Rezeptorproteine LRP6 und Frizzled, die mithilfe von Dvl Polymere ausbilden. Dadurch wird eine hohe Dichte des Rezeptors LPR6 erreicht. Das wiederum erleichtert es der Kinase CK1r, LRP6 mit Phosphatmolekülen zu aktivieren, und es fördert die Bindung von Axin.
Bisher wurde die Signalweiterleitung innerhalb der Zelle als eine Art Staffellauf verstanden, bei dem ein Protein die Botschaft an den nächsten Partner weiterreicht. Die Ergebnisse von Niehrs und Kollegen vermitteln nun eine völlig neue Vorstellung der intrazellulären Kommunikation: Wie bei vielen anderen biochemischen Vorgängen – etwa dem Proteinabbau durch das Proteasom oder bei der Apoptose – sind auch hier große Proteinpolymere, ähnlich molekularen Maschinen, notwendig, um die beteiligten Reaktionspartner innerhalb der Zelle auf engstem Raum zusammenzubringen.
Josipa Bilic, Gary Davidson, Ya-Lin Huang, Timo Zimmermann, Cristina Cruciat and Christof Niehrs: Wnt induces LRP6 signalosomes and promotes Dishevelled-dependent LRP6 phosphorylation. Science, Band 316, Seite 1619, 2007
Das Deutsche Krebsforschungszentrum hat die Aufgabe, die Mechanismen der Krebsentstehung systematisch zu untersuchen und Krebsrisikofaktoren zu erfassen. Die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung sollen zu neuen Ansätzen in Vorbeugung, Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen führen. Das Zentrum wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren e.V.
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