Neuherberg – Patienten, die unter Gicht leiden, werden durch Schmerzattacken gequält. Ursache der Gicht ist ein erhöhter Harnsäurespiegel. Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München haben Varianten im Genom identifiziert, die bei Personen mit niedrigen Harnsäurespiegeln häufiger sind als in der Normalbevölkerung.
Ursache der Gicht sind hohe Harnsäurespiegel (Hyperurikämie). Wenn zuviel Harnsäure im Serum vorhanden ist, kann die Harnsäure in Form kleiner Kristalle in den Gelenken und Weichteilen ausfallen. Bereits bei Spiegeln zwischen 6-7 mg/dl beobachtet man Gichtanfälle. In der Augsburger Bevölkerung findet man bei über 15% der 25 – 64 jährigen Männer Harnsäurespiegel über 7 mg/dl, während nur 1% der Frauen so hohe Harnsäurespiegel aufweisen. Generell sind Frauen vor der Menopause sehr viel seltener von Gichtanfällen betroffen als Männer. Nach der Menopause nimmt aber die Häufigkeit auch bei Frauen zu. Beim akuten Gichtanfall findet man eine rasch einsetzende Gelenksentzündung (Arthritis) eines oder mehrer Gelenke, die von stärksten Schmerzen begleitet ist. Bei fehlender oder unzureichender Therapie kommt es zu einem chronischen Verlauf, der durch häufigere, oft weniger ausgeprägte Anfälle gekennzeichnet ist, bei dem aber weitere Gelenke befallen sein können. Es bilden sich Knötchen in den Weichteilen, und es kann zu Knorpel- und Knochendefekten in den befallenen Gelenken kommen, die im schlimmsten Fall zur Gelenkzerstörung führen können.
Es ist weiterhin bekannt, dass ein erhöhter Harnsäurespiegel häufig mit Herzkreislauferkrankungen, Diabetes, Übergewicht oder metabolischem Syndrom vergesellschaftet ist.
Ursachen für erhöhte Harnsäurespiegel sind zum einen Lebensstilfaktoren wie Alkoholkonsum oder ein hoher Fleischverzehr. Erkrankungen oder die Einnahme von Medikamenten, die mit einem erhöhten Zellabbau bzw. einer verminderten Harnsäureausscheidung in der Niere verbunden sind, können ebenfalls mit erhöhten Harnsäurespiegeln einhergehen. Auch eine erhöhte Aufnahme von Fruchtzucker (Fruktose) bewirkt einen deutlichen Anstieg der Harnsäure. In den letzten Jahrzehnten konnte eine Zunahme der Gicht, der Hyperurikämie und auch des Übergewichts beobachtet werden. Dies wird von einigen Forschern mit dem Anstieg des Fruktosekonsums in Beziehung gebracht.
Da die Gicht familiär gehäuft auftritt, ging man schon früh von einer genetischen Komponente bei der Entstehung der Erkrankung aus.
Nun identifizierte ein Wissenschaftler-Team aus den Instituten für Epidemiologie und Humangenetik des Helmholtz Zentrums München, sowie den Universitäten Innsbruck und Greifswald ein Gen, das an der Regulation des Harnsäurespiegels beteiligt ist. Unter Leitung von Angela Döring, Dr. Christian Gieger und Privatdozentin Dr. Christa Meisinger wurde die Assoziation zwischen Genvarianten und Harnsäurespiegel bei Probanden aus der Normalbevölkerung untersucht. Analysiert wurden hierfür an den Instituten für Humangenetik und Epidemiologie unter Leitung von Prof. Dr. Thomas Meitinger DNA-Chips, die es erlauben, 500 000 der häufigsten Varianten des menschlichen Genoms zu bestimmen. Dieser genomweite Abgleich häufiger Varianten – auch genomweite Assoziationsstudie genannt – wurde bei 1644 Probanden aus der KORA-Studie untersucht, die von Prof. Dr. Dr. H.-Erich Wichmann geleitet wird. Die Rolle des Gens konnte in weiteren KORA – Daten, sowie der SAPHIR-Studie (Universität Salzburg und Medizinische Universität Innsbruck) und der SHIP-Studie (Universität Greifswald) bestätigt werden.
Über die Funktion des identifizierten Gens SLC2A9 war bisher relativ wenig bekannt. Die Genprodukte gehören aufgrund ihrer Sequenzähnlichkeiten zur Familie der Glukosetransporter und transportieren Fruktose durch die Zellmembran. Personen, die Träger der selteneren Varianten sind, weisen niedrigere Harnsäurespiegel auf; der Effekt ist bei Frauen deutlich ausgeprägter ist als bei Männern. Expressionsstudien in der Arbeitsgruppe von Dr. Holger Prokisch konnten zeigen, dass die Expression einer bestimmten Isoform von SLC2A9 15% der Varianz des Harnsäurespiegels bei Frauen erklärt. Welche Rolle dieses Gen in der komplexen Regulation der Ausscheidung in der Niere beziehungsweise bei der Produktion der Harnsäure in der Zelle beim Nukleinsäureabbau genau spielt, muss nun intensiv untersucht werden.
Wie schnell das Wissen um die genetischen Risikofaktoren in Behandlungskonzepte umgesetzt werden kann, bleibt abzuwarten. Für die Forschung bieten sich auf jeden Fall neue Perspektiven, die zellbiologischen Zusammenhänge bei der Entstehung der Hyperurikämie zu verstehen.
Förderung: Diese Forschungsarbeiten wurden in Deutschland durch das nationale Genomforschungsnetz (NGFN), das Bundesministerium für Bildung und Forschung und das Land Mecklenburg-Vorpommern sowie in Österreich durch GEN-AU finanziert.
Weitere Informationen: Angela Döring et al. SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects. Nature Genetics (in print), published online 9 March 2008 (doi:10.1038/ng.107).